La proteína quimiotratante de monocitos correlaciona con la angiogénesis en melanomas metastásicos / Monocyte chemoattractante protein correlates with angiogenesis in metastatic melanoma

Se analizaron biopsias de melanoma metastásico humano para elucidar la relación entre la expresión de la quimioquina MCP-1/CCL2 (monocyte chemoattractant protein-1), la angiogénesis y la agrasividad del tumor. Se encontró que esta quimioquina se expresa en el 100% de los casos, con heterogeneidad en el porcentaje de células positivas dentro del tumor. Estos tumores presentaron gran cantidad de macrófagos infiltrantes, particularmente asociados a las áreas de mas activa angiogénesis. Se obtuvo correlación positiva entre el porcentaje de células que expresan MCP-1 y el grado de vascularización. Asimismo, se encontró asociación entre una mayor angiogénesis y la proliferación tumoral evaluada como índice mitótico. Estos resultados sugieren que el aumento en la vascularización podría ser predictivo de metástasis más agresivas, donde la expresión de MCP-1 estaría estrechamente vinculada al desarrollo de vasos a través del reclutamiento de macrófagos.

Terapia genica antitumoral mediante el uso de genes suicidas / Cancer gene therapy using suicide genes

Células tumorales transducidas con vectores retrovirales portanto el gen de la timidina kinasa del virus herpes simplex-1 (HSV-tk), son capaces de transformar la droga antiherpética ganciclovir (GCV) en un metabolito tóxico para células en división. Esta terapia suicida aumenta su eficiencia debido a un efecto "bystander" que induce la muerte de células no transducidas, vecinas a células modificadas. El mecanismo del mencionado efecto no se conoce totalmente, pero existe evidencia que asigna un rol preponderante al sistema inmune, para lograr una completa erradicación tumoral. En este trabajo estudiamos la efectividad del sistema en tres líneas celulares: un melanoma humano y uno murino, y un glioma de rata. Los tumores fueron estabelecidos por inyección de células tumorales s.c. en ratones nude y C57BI/6, e intracerebralmente por esterotaxis en ratas Sprague Dawley, respectivamente. Animales tratados fueron co-inyectados con células productoras de retrovirus expresando HSV-tk y posterior administración i.p. de GCV. En experimentos in vivo a corto plazo, se observó inhibición total o parcial del crecimiento tumoral en todos los modelos. En experimentos de supervivencia a largo plazo con células C6, el 50 por ciento de los animales sobrevivió más de 75 dias (p < 0 0001) y fue capaz de rechazar un desafio con células parentales C6 inyectadas en el hemisferio contralateral. El análisis histológico e inmunohistoquímico mostró la presencia de un infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos T, macrófagos y polimorfonucleares. Estos resultados demuestran que el uso de genes suicidas puede ser una herramienta de enorme importancia en el tratamiento de tumores de cerebro y de metástasis cerebrales.

Allogeneic cells vaccine increases disease-free survival in stage III melanoma patients: a non randomized phase II study

The incidence of melanoma is increasing rapidly, and in many cases the primary tumor is excised after metastatic spreading. In 80 percent of the cases, the first metastatic site is in regional lymph nodes (AJCC Stage III). After excision of these nodes, the patient is clinically disease-free, but the chances of recurrency vary between 40-80 percent. Thirty patients with stage III melanoma were treated in a non-randomized Phase II adjuvant trial with a vaccine consisting of a mixture of three allogeneic cell lines: IIB-MEL-J, IIB-MEL-LES and IIB-MEL-IAN (5 x 10(6) cells each). The cells were irradiated (5,000cGy) and BCG was used as nonspecific stimulant. Before each vaccination (72 hr) the patients received cyclophosphamide (300 mg/sqm). The untreated control group was composed of 24 Stage III melanoma patients. Vaccination started within 60 days after surgery, and patients received 4 vaccinations, one every 21 days and then 1 every two months during the 1st year; 1 every three months during the 2nd year, and 1 every 6 months during the 3rd, 4th and 5th years. The treated group was composed by 19 men (63.3 percent) and 11 women (36.7 percent); average age: 47.6 + 14.1 years (range: 16-70 yr). The control group was composed by 18 men (75 percent) and 6 women (25 percent); average age 49.8 + 14.2 yr (range:26-73 yr). The median disease free survival (DFS) calculated according to Kaplan-Meier was 7.0 months in the control group vs 20.0 months in the treated group (p < 0.001). The results of this clinical trial suggest that treatment with allogeneic cell vaccines increases DFS in stage III melanoma patients.

Rol del gen SPARC en la capacidad tumorigénica de células de melanoma humano / The role of SPARC gene in tumorigenic capacity of human melanoma cells

En un estudio previo demostramos que líneas celulares y tumores de melanoma humano expresan altos niveles de la proteína de matriz extracelular SPARC. Para determinar su rol en la progresión del melanoma humano, la línea IIB-MELLES fue transfectada con el cDNA de SPARC anti-sentido. Se aislaron tres clones con expresión disminuida de SPARC. Ninguno de ellos mostró cambios en la cinética de crecimiento in vitro comparado con las células control. La inyección s.c. de células control en ratones atímicos mostró desarrollo tumoral en el 100 por ciento de los animales, mientras que ninguno de los clones dio origen a tumores. Estos estudios demuestran que SPARC podría jugar un rol central en la progresión del melanoma humano.